Tratamiento de la Infertilidad en el Síndrome de Ovarios Poliquísticos


Comentario: Ma. del Carmen Cravioto y Alberto Vielma Valdés. Departamento de Biología de la Reproducción. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán. Correo electrónico: maria.craviotog@quetzal.innsz.mx El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es la causa más frecuente de infertilidad femenina de origen endocrino, y afecta a 5-10% de las mujeres. No obstante que han transcurrido 80 años desde que el síndrome fue descrito, aún no se ha encontrado el tratamiento óptimo para lograr no sólo la ovulación, sino un mayor número de embarazos y nacimientos vivos. Durante décadas el tratamiento de primera línea para la anovulación ha sido el citrato de clomifeno, un modulador selectivo de los receptores de estrógenos. Sin embargo, su efectividad no está bien precisada y su uso se asocia a tasas relativamente altas de embarazos múltiples (3-8%) y efectos adversos como bochornos y cambios de humor.1,2 La expectativa de que la metformina pudiera ser una mejor alternativa fue descartada al demostrarse que su efectividad es menor que la del clomifeno.3 Otras intervenciones farmacológicas (con gonadotropinas o análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas), quirúrgicas o de fertilización asistida son útiles sólo en casos de resistencia o falla al clomifeno. En una nueva vertiente terapéutica se ubican los inhibidores de aromatasas, cuyo mecanismo de acción radica en impedir la síntesis de estrógenos. Se arguye que estos fármacos pueden inducir una estimulación endometrial más fisiológica, menos embarazos múltiples y menos efectos adversos. Sin embargo, el primer producto del grupo utilizado en pacientes con SOP, el anastrozol, no superó los beneficios que pueden obtenerse con el clomifeno. En fecha reciente se publicaron los resultados de un estudio en el que se compararon la efectividad y seguridad del clomifeno con las de otro inhibidor de aromatasas, el letrozole.4 El estudio, llevado a cabo por la Red de Medicina Reproductiva de los Estados Unidos de Norteamérica, es un estudio clínico, doble ciego, multicéntrico y aleatorizado. En él participaron 750 mujeres infértiles, de 18 a 40 años de edad, con diagnóstico de SOP (disfunción ovulatoria combinada con hiperandrogenismo, ovario poliquístico o ambos), sin otros factores de infertilidad y libres de tratamiento con sensibilizadores a la insulina, esteroides sexuales u otras drogas para la fertilidad. En una relación 1:1 las pacientes seleccionadas se aleatorizaron a uno de dos grupos de tratamiento: Citrato de clomifeno 50mg/día, o letrozole 2.5mg/día. Ambas drogas se administraron durante 5 días, a partir del tercer día de haber iniciado un sangrado endometrial espontáneo o inducido con progestina (del día +3 al día +7), y a lo largo de un máximo de 5 ciclos. De acuerdo con el criterio del investigador las dosis de los fármacos pudieron incrementarse en ciclos sucesivos sin exceder 150mg/día de clomifeno, o 7.5mg/día de letrozole. El desenlace primario del estudio fue el número de nacimientos vivos, y dentro de los desenlaces secundarios se incluyeron ovulación, pérdida fetal, producto único y anomalías congénitas. El hallazgo más relevante consisitió en que el número de nacidos vivos en el grupo tratado con letrozole (103 de 374 mujeres, 27.5%) fue mayor que en el que recibió clomifeno (72 de 376 mujeres, 19.1%), P=0.007, resultando en una relación de 1.44 (IC 95%, 1.10 a 1.87). En consistencia con este resultado, las tasas de ovulación, concepción y embarazo, así como el número de ovulaciones en relación al número de ciclos tratados, fueron significativamente superiores en el grupo asignado a letrozole. Con estos datos se concluyó que el inhibidor de aromatasas es significativamente más efectivo que el clomifeno en el tratamiento de la infertilidad anovulatoria. Sin lugar a dudas este estudio es el de mayor fuerza que hasta ahora se ha realizado sobre el tema, y tanto su diseño como ejecución nos parecen impecables. Sin embargo, los investigadores no comentan algunos datos que en nuestra opinión son relevantes, a saber: Las tasas acumuladas de nacidos vivos durante los primeros 350 días de seguimiento (mostradas en la figura 1 del artículo) fueron similares en los dos grupos de tratamiento (independientemente del grado de obesidad de las pacientes), y por otra parte, la diferencia en el número de nacidos vivos fue estadísticamente significativa sólo en el grupo de mujeres con índice de masa corporal entre 30.3 y 39.4 kg/m2, a partir del segundo año de tratamiento. Para los clínicos involucrados en la inducción de la ovulación, la pregunta que surge es si estos nuevos datos avalan que el letrozole pueda ser usado como terapia de primera línea en pacientes con SOP y anovulación. En nuestra opinión, en pacientes con peso normal, sobrepeso u obesidad moderada el letrozole no ofrece ventajas y por lo tanto, la decisión de utilizarlo en lugar del clomifeno no deberá depender de posibles diferencias en la efectividad de los fármacos. Nos parece que el letrozole brinda mayores beneficios a las pacientes con obesidad mórbida, pero aún en ellas el clomifeno podría seguir siendo la primera opción de tratamiento, reservándose el letrozole para los casos de falla al clomifeno. Es importante enfatizar que en esta población con alta prevalencia de obesidad los resultados obtenidos con uno u otro de los dos fármacos siguen siendo insatisfactorios y que quizá otras intervenciones higiénico-dietéticas (no exploradas en el estudio que nos ocupa) puedan contribuir a mejorar los efectos del tratamiento farmacológico y la evolución del embarazo. Además, consideramos que en la elección del tratamiento habrán de tenerse en cuenta otros aspectos de importancia como son el riesgo de productos con anomalías congénitas y el costo de los medicamentos. En el estudio analizado se observaron más casos de anomalías congénitas entre las mujeres que recibieron letrozole (4 casos) que entre las que recibieron clomifeno (1 caso), y si bien las diferencias no alcanzaron significancia estadística los autores reconocen que los resultados no son concluyentes y que el asunto tendrá que ser esclarecido en el futuro. En relación al costo hay que mencionar que en México el precio del letrozole es aproximadamente 10 veces superior al del clomifeno, aunque ambos son más baratos que otros fármacos o procedimientos utilizados en el tratamiento de la infertilidad. No pudimos hacer una mejor estimación de costos ya que en el artículo no se proporciona información acerca de las dosis acumuladas de letrozole o clomifeno que fueron administradas a las pacientes que dieron a luz productos vivos, así como tampoco acerca del número de ciclos de tratamiento efectuados en ellas. Para concluir hay que recordar que los inhibidores de aromatasas aún no cuentan con registro para la indicación de inducción de ovulación y habrá que ver si con los datos aportados por el nuevo estudio las agencias reguladoras de medicamentos otorgan la aprobación correspondiente. Por lo pronto los inhibidores de aromatasas pueden ser utilizados bajo criterio médico y después de informar a las pacientes bajo que condiciones se hace la prescripción. NOTA: Las formulaciones comerciales disponibles en México son: Citrato de Clomifeno: Omifín (Sanofi Aventis) y Serophene (Merck). Letrozole: Femara (Novartis). Referencias: 1. The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2008;23:462-77. 2. Kousta E, White DM, Franks S. Modern use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Hum Reprod Update 1997;3:359-65. 3. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 2007;356:551-66. 4. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al, for the NICHD Reproductive Medicine Network. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371;2:119-29.
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