Inhibición de SGLT2 y control glucémico en diabetes tipo 1: resultados de un estudio abierto de 8 semanas, diseñado para validar una hipótesis (“proof of concept trial”)


Inhibición de SGLT2 y control glucémico en diabetes tipo 1: resultados de un estudio abierto de 8 semanas, diseñado para validar una hipótesis (“proof of concept trial”) Perkins, Ba; Cherney, DZJ; Partridge, H; et al; Diabetes Care 2014;37:1480-1483 Antecedentes: resultados de diversos estudios animales y humanos de corta duración han sugerido que empagliflozina, un potente y selectivo inhibidor del cotransportador tipo 2 de sodio/glucosa en el túbulo proximal renal (SGLT2), puede ser de utilidad si se emplea como terapia de adición a insulina en pacientes con DM1 para mejorar el control glucémico, disminuir el riesgo de hipoglucemia, y mejorar el peso. Métodos: como parte del estudio piloto ATIRMA (Adjunctive To Insulin and Renal MechAnistic ), que evaluó por 8 semanas el empleo de empagliflozina en DM1 para valorar diversos parámetros de la función renal, se reclutaron 42 pacientes adultos normotensos, normoalbuminúricos, sin empleo de fármacos antihipertensivos (incluyendo IECA´s y BRA), y con HbA1c de 6.5 - 11%. El estudio clínico consistió de 3 fases: la primera de 2 semanas de placebo, la segunda de 8 semanas, abierta, con tratamiento activo con 25mg de empagliflozina diarios en un solo brazo, y la tercera de 2 semanas de vigilancia post-tratamiento. Los pacientes registraron de manera cotidiana la glucemia capilar, ingesta de carbohidratos, dosis de insulina y emplearon de manera abierta el monitoreo continuo de glucosa. Debido a que se consideró que empagliflozina provocaría una excreción urinaria de 80-90g de glucosa/día, que representa aproximadamente un tercio de la ingesta diaria de carbohidratos, se redujo en un 30% la dosis de insulina prandial, así como también se redujo en un 30% la dosis de insulina basal. Los ajustes ulteriores de insulina durante la fase activa del tratamiento fueron por decisión del investigador en base a las glucemias capilares y no se consideró para el ajuste las cifras aportadas por el monitoreo continuo de glucosa. Resultados: 2 pacientes (5%) fueron retirados en los primeros días de la fase activa del tratamiento por cetoacidosis; uno por falla de la bomba de insulina y otro por gastroenteritis. De los 40 pacientes que completaron el estudio, el 50% eran hombres; la edad promedio fue de 24.3±5.1 años, y la duración de la diabetes era de 17.1±7.1 años; el IMC era de 24.5±3.2 kg/m2; 26 pacientes (65%) empleaban bomba de insulina y el resto se controlaba con esquema basal-bolos. La A1c disminuyó de 8.0±0.9% a 7.6±0.9% (p=0.0001) y el descenso fue similar si la A1c inicial era mayor a 8% (n=22, bajó de 8.7±0.6% a 8.3±0.8%, p=0.001) ó si era menor a 8% (n=18, bajó de 7.2±0.4% a 6.9±0.5%, p=0.002); de manera concomitante al descenso de A1c, también disminuyó la glucemia capilar en ayuno, de 162±77 a 126±57 mg/dL. Las hipoglucemias sintomáticas con glucemia menor a 54 mg/dL disminuyeron de 0.12 a 0.04 episodios por paciente por dia (p=0.0004), así como también disminuyeron las mediciones de glucemia menores a 70mg/dL, de 0.3 a 0.18 episodios por paciente por dia (p=0.0001). Se observó una reducción en la dosis de insulina, sobre todo debida a una disminución en la insulina basal (25.7±10.6 que disminuyó a 19.5±7.9u/día, p<0.0001), mientras que la insulina prandial no se alteró (29±15.8 contra 27±14.2u/día, p=0.19). A pesar de que la dosis de insulina prandial se mantuvo estable, la ingesta de carbohidratos se incrementó de 177±121 a 229±160 g/24 hr, mientras que la glucosuria se incrementó marcadamente, de 18.9±19.1 a 133.5±61.1 g/24 hr (p<0.0001); asimismo el peso disminuyó de 72.6±12.7 a 70±12.3 kg (p<0.001) y la circunferencia de cintura también disminuyó, de 82.9±8.7 a 79.1±8.0 cm (p<0.0001). Dos pacientes presentaron hipoglucemia grave que requirió la ayuda de un familiar, uno durante la fase de placebo y otro en la fase activa del tratamiento. Comentario. Dr. Jesús Pérez Arteaga. Los inhibidores de SGLT2 son fármacos de reciente aparición que ofrecen la posibilidad de lograr un mejor control metabólico mediante mecanismos independientes de insulina; en DM2 se observa que la adición de éstos fármacos a terapias ya establecidas (metformina, sulfonilureas, insulina) contribuye a lograr un mejor control metabólico y logra un reducción modesta de peso por la glucosuria provocada, además de tener un impacto menor, pero favorable, en la tensión arterial. En el caso de la DM1, sólo se había reportado un estudio con remogliflozina en una sola dosis, donde se apreció una mejoría en las variables glucémicas en un lapso de 10 hr. Este estudio se llevó a cabo con el único propósito de valorar el posible impacto de una dosis terapéutica de empagliflozina, adicionada al manejo habitual de insulina por un periodo corto de tiempo (8 semanas) en el control de la DM1; a pesar de las limitantes del estudio (corta duración, sin fármaco comparador, abierto, muestra pequeña) los resultados son alentadores, debido a que se lograron disminuir las dosis de insulina así como la incidencia de hipoglucemia, tanto sintomática como medida, y sobre todo se observó una mejoría en el peso y en la circunferencia de cintura; definitivamente considero que estos resultados indican la necesidad de realizar estudios clínicos aleatorizados, placebo controlados, de mayor duración, para valorar el empleo de este nuevo tipo de fármacos en el manejo de esta enfermedad.
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