Pacientes de alto riesgo con cáncer diferenciado de tiroides T4 alcanzan por igual la ablación del remanente tumoral usando TSHhr o con la suspensión total de Hormonas tiroideas


Bertenstein Peter, Caballero Calabuig E, Ludovico Maini Carlo y colaboradores. Bertenstein Peter, Caballero Calabuig E, Ludovico Maini Carlo y colaboradores. Thyroid 2014; 24(3): 480-487. Objetivo: Demostrar la no inferioridad en el éxito de la ablación de remanente tiroideo (basado en el reporte histórico del resultado del rastreo corporal total (RCT) utilizando TSH humana recombinante (TSHhr) más 131I comparado con las aplicación de 131I después de la suspensión total de hormonas tiroideas (STH) en pacientes con cancer diferenciado de tiroides (CDT) con tumores T4. Los objetivos secundarios fueron evaluar la eficacia de la ablación del remanente de los métodos TSHhr vs STH en tales pacientes, basados en los reportes históricos de los valores de tiroglobulina estimulados. Métodos: Estudio diseñado y patrocinado por Genzyme. Fue un estudio retrospectivo de revisión de expedientes llevado a cabo en 9 centros en Europa. Se hizo la selección de los pacientes con mucho cuidado para evitar el sesgo por selección. Los pacientes (vivos o muertos) elegibles eran pacientes con CDT con tumor T4 que fueron sometidos a tiroidectomía total o casi total desde o a partir de enero del 2000. Tumor T4 se definió como tumor de cualquier tamaño con extensión más allá de la cápsula tiroidea (clasificación TNM T4, N0-1 o M0-1). Los datos de 144 pacientes fueron elegidos. Edad promedio 49.7 años, 65% mujeres, 88% cáncer papilar de tiroides y 12% cáncer folicular. La ablación con 131 Yodo radiactivo ocurrió a partir de enero del 2000 (TSHrh n=74, STH N=70). A los 6 meses de recibida la dosis de ablación de yodo radioactivo con TSHhr vs STH, se comparó la eficacia de ambos métodos para lograr la ablación así como un valor de tiroglobulina ( < 2ng/ml) bajo estimulación). Se evaluaron eventos adversos 30 días después de la aplicación de TSHrh o 131I Resultados: La demografía de ambos grupos fue similiar, aunque más pacientes en el grupo con STH tenía involucro ganglionar (64.3 vs 44.6%) y la cantidad promedio de ablación fue discretamente menor para el grupo con TSHhr (107.8 mcI) que en el STH (128.6 mCi) p=0.0003. 7 de los 144 pacientes no recibieron RCT para valorar ablación. Asi que solo se tuvieron cálculos de resultados en 70 de los pacientes del grupo TSHhr y en 67 del grupo STH. La ablación exitosa juzgada por el reporte del RCT se logró en 65/70 (92%) de pacientes del grupo TSHrh y en 61/67 (91%) del grupo STH; las tasas de éxito fueron comparables, dado que el criterio de no inferioridad se alcanzó. Aunque algunos pacientes en la cohorte inicial de tumores tenían metástasis cervicales, considerando a todos los pacientes evaluables independientemente de los diferentes tipos de valoración de tiroglobulina (Tg) y anticuerpos antitiroglobulina (antiTg)(diferentes entre los centros participantes) la Tg bajo estímulo fue <2 ng/ml en 48/70 (68.6%) y en 39/67 (58.2%) en los grupos TSHHr y STH respectivamente; si se excluyen a pacientes con valores de antiTg > 30IU/ml, la Tg estimulada fue <2ng/ml en 42/62 (67.7%) y 37/64(57.8%) respectivamente. No se encontraron eventos adversos serios 30 días después de la terapia de ablación. Comentario: Rosario Arechavaleta Granell En 1998, en base a dos estudios clínicos prospectivos, la FDA en Estados Unidos, aprobó el uso de TSHrh como un recurso diagnóstico complementario para medir tiroglobulina y obtener imágenes mediante rastreos con 131I durante el seguimiento de cáncer de tiroides. Para el año 2007, la aprobación del uso de TSHrh está dirigida como un elemento complementario para la ablación con 131I de remanentes tiroideos en pacientes que hayan sido sometidos a tiroidectomía total o casi total para cáncer bien diferenciado de tiroides y quienes no tienen evidencia de metástasis por el cáncer. En 2009 la agencia regulatoria Europea hizo una aprobación similar. En muchos países del mundo, incluyendo a México tienen la aprobación de su uso en los mismos términos. Y aunque su aprobación excluye a los pacientes con metástasis, muchos investigadores están explorando activamente el papel de la TSHrh como complemento al tratamiento con 131I en metástasis distantes, con resultados prometedores. En resumen, TSHrh está aprobado como una ayuda diagnóstica en las imágenes obtenidas en Medicina Nuclear y para estimular Tg en los seguimientos. Y está aprobado como una forma alternativa a la suspensión total de hormonas tiroideas para la ablación de remanente en ausencia de metástasis conocidas, locoregionales no resecadas o distantes. Es importante recordar que la primera dosis terapéutica de 131I (también llamada como dosis de ablación) tiene al menos 4 funciones separadas pero interrelacionadas. La primera función de la de destruir todas las células tiroideas normales (remanente) que quedaron después de una cirugía que intento ser “total” lo que permite que el seguimiento con Tg y el rastreo con radioyodo (RAI)sean más sensibles para la detección de enfermedad. La segunda función, es la de facilitar la estadificación identificando enfermedad previamente desconocida a nivel local o posibles focos metastásicos. La tercera función es como terapia adyuvante, y la cual además de destruir el remanente de tejido normal, es la de tener un efecto tumoricida. La cuarta función, es la llamada acción terapéutica de l RAI, en la cual los pacientes con metástasis conocidas pueden tener un efecto tumoricida en respuesta a la dosis ablativa. Los desenlaces clínicos relevantes para cada una de estas funciones es discretamente diferente. La eficacia de una “ablación del remanente” se define como ausencia de captación de RAI en el rastreo diagnóstico de seguimiento. La de la terapia adyuvante requiere no solo ausencia de tejido tiroideo residual normal, sino de la ausencia de metástasis locoregionales o distantes, y de la detección de Tg medible, y el punto de interés de la terapia adyuvante es la disminuir las tasas de recurrencia y/o mejorar las sobrevida por la enfermedad en específico. Los primeros estudios para obtener la aprobación del uso de TSHrh se enfocaron predominantemente en mostrar la ablación del tejido remanente mediante imagen, en pacientes de bajo riesgo, y sólo posteriormente se evaluó la función adyuvante de la TSHrh en pacientes de mayor riesgo mostrando la eficacia de la la estimulación con TSHrh en pacientes de riesgo intermedio y alto en términos tanto de seguimiento con valores de Tg como de recurrencia clínica. El estudio de Bartenstein muestra datos del uso de TSHrh para la ablación de remanentes tiroideos en pacientes con TNM 4. La información para este grupo de enfermos es muy limitada pues en países desarrollados, menos del 5% de los pacientes con diagnóstico reciente se encuentran en esta etapa. Este estudio retrospectivo de revisión de expedientes en 9 centros en Europa, evaluó la eficacia y seguridad de la TSHhr en este escenario. Justamente su carácter retrospectivo y la no aleatorización de la asignación de tratamiento es una de las debilidades del estudio. La mayoría de los pacientes de las que se obtuvieron datos, fueron mujeres de 50 años en promedio y las discretas diferencias demógraficas así como en la historia del tratamiento no se espera que tengan impacto en la respuesta de tratamiento. El éxito de la ablación del remanente ocurrió en 92.9 y en 91% de los pacientes que fueron tratados con TSHrh+ 131I y SHT +131I respectivamente. El resultado de este estudio es muy alto y es comparable a la información obtenida de 8 estudios con estado TNM más bajo, que describen el reporte de rastreos corporales de seguimiento en 1200 pacientes a 6 y 18 meses después de una dosis de ablación con RAI con TSHrh o STH y que muestran 85 a 90% de eficacia en obtener una captación no significativa en el lecho tiroideo. En otro estudio aletorizado, controlado (n=63) de Pacini, diseñado para comparar la eficacia y seguridad de TSHrh+ 131I y SHT +131I en pacientes en etapa T0, T1, T2, y T4 con invasión mínima de la cápsula tiroidea ( con 90% de los pacientes en etapa T0-T2) hubo una ablación exitosa en 100% de los casos. Otra debilidad del estudio es que este estuvo muy enfocado a en probar las tasas de ablación mediante rastreos corporales de los dos métodos TSHrh o STH que es un método de detección menos sensible que el valor de la Tiroglobulina bajo estimulación, sin embargo la evaluación de ésta fue relegado a un objetivo secundario por la gran variación de ensayos de Tg y de antiTg que se utilizaron en las distintas instituciones; así y todo, la Tg bajo estímulo fue <2 ng/ml en 48/70 (68.6%) y en 39/67 (58.2%) en los grupos respectivamente. El resultado es similar al del estudio de Tuttle donde de 394 pacientes con cáncer de tiroides 74 tuvieron ablación con 131I preparados con STH y 320 con TSHhr. Esta cohorte de pacientes tenían un número importante de pacientes de riesgo intermedio y alto (excepto aquellos con metástasis conocidas) 194 tenían enfermedad N1 y 203 tenían T3 o T4 y así y todo la ablación lograda fue de 63 y 62% con TSHhr y STH. Aún más, en este grupo de enfermos de alto riesgo mostraron tasas de recurrencias muy similares con ambos métodos de preparación en pacientes con N1 (13% con STH y 6% con TSHhr) y en T3/T4 ( 10% con STH y 6% con TSHrh) No es sorprendente que tanto TSHrh como la STH son más eficaces en su función de ablación de remanente que en su función adyuvante; pues a pesar de que ambos métodos facilitan la destrucción del remanente de tejido tiroideo normal sano, el origen de la persistencia de un valor de tiroglobulina bajo, puede ser ya sea un pequeño volumen de tejido tiroideo normal o más probablemente la persistencia del cáncer. Lo importante es que su eficacia es similar. En la revisión de los expedientes, tampoco se identificaron eventos adversos serios relacionados con el uso de la TSHhr. Conclusiones: Con las deficiencias propias de un estudio de carácter retrospectivo, este trabajo aporta datos en cuanto a eficacia y seguridad del tratamiento ablativo con 131I preparados de TSHhr o STH de un grupo de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides T4. El uso de TSHhr para la preparación del tratamiento con RAI, para la ablación de remanente tiroideo y en la terapia adyuvante resultó muy eficaz y no inferior a la lograda con la STH. Es muy afortunado contar con dos formas muy efectivas de preparar a los pacientes para la ablación de remanente tiroideo aún en pacientes de alto riesgo como los estudiados en esta publicación ,aunque el beneficio de la TSHrh es evitar los síntomas de hipotiroidismo asociados a la STH, que resultan muy molestos o incapacitantes para muchos enfermos. El costo de este medicamento en países como el nuestro, es aún una limitante muy importante para su uso, aunque existen estudios de costo-beneficio y calidad de vida, que arrojan datos positivos a favor de su empleo. La TSHhr como terapia adyuvante, no tiene aprobación para usarse con el RAI en el tratamiento de metástasis estructurales conocidas, aunque estudios actuales sugieren que posiblemente será útil incluso en esos casos. 1. Sabra MM Tuttle RM. Recombinant human thyroid Stimulating Hormone to stimulate 131I uptake for remnant ablation and adjuvant therapy. Endocrine Practice Vol 19 (1) 149-156, 2013 2. Tyttle RM Brokhin M, Omry H. Recombinant human thyroid Stimulating Hormone assisted radioactive iodine remnant ablation achieves short term clinical recurrence rates similar to those of traditional thyroid hormone withdrazal. J Nucl Med 2008; 49:764-70 3. 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