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Efecto de la dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 con inadecuado control glucémico con metformin: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
Por:
24/Jul/2010
 

Efecto de la dapagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 con inadecuado control glucémico con metformin: un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Clifford Bailey, et al. Lancet 2010;375:2223-33.

Antecedentes: La corrección de la hiperglucemia y prevención de glucotoxicidad son importantes objetivos en el manejo de la diabetes tipo 2 (DM 2). La dapagliflozina, un inhibidor selectivo del co-transportador sodio-glucosa, reduce la reabsorción renal de glucosa de una forma independiente a la insulina. Se evaluó la eficacia y seguridad de la dapagliflozina en pacientes con inadecuado control glucémico con metformin.

Métodos: Se realizó un estudio fase 3, multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, en 80 sitios, de septiembre del 2007 a abril del 2008. 546 adultos (18-77 años), con DM 2 e IMC ≤45 kg/m2 que estaban recibiendo metformin (≥1500 mg/d) y tenían inadecuado control glucémico (HbA1c 7-10%) fueron aleatoriamente asignados a recibir una de tres dosis de dapagliflozina (2.5 mg, n=137; 5 mg, n=137; o 10 mg, n=135) o placebo (n=137) vía ora diario por 24 semanas. La aleatorización fue generada por computadora y estratificada por sitio, implementada por un sistema central telefónico interactivo de respuestas de voz. Los pacientes continuaron recibiendo su dosificación pre-estudio de metformin y recibieron orientación sobre alimentación y ejercicio. Se realizaron mediciones de la glucosa de la semana 4 a la 24 para determinar la necesidad de tratamiento abierto de rescate con pioglitazona o acarbosa. El desenlace principal fue el cambio de la HbA1c basal a las 24 semanas o a la última observación. Los desenlaces secundarios fueron los cambios en la concentración de glucosa de ayuno y peso corporal a la semana 24, cambio de la glucosa de ayuno a la semana 1 y la proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c <7% a las 24 semanas. Se vigilaron signos y síntomas de infecciones urinarias y genitales. Todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del medicamento del estudio doble ciego y que tenían tanto una medición basal como al menos una post-basal (última observación realizada) fueron incluidos en el análisis. Las mediciones después de iniciarse un medicamento de rescate no fueron incluidas en el análisis de eficacia. La información fue analizada con el uso de modelos ANCOVA. El estudio fue patrocinado por Bristol-Myers Squibb y Astra Zeneca.

Resultados: El 88% de los participantes concluyó el estudio. 534 pacientes fueron incluidos en el análisis del desenlace principal (dapagliflozina 2.5 mg, n=135; dapagliflozina 5 mg, n=133; dapagliflozina 10 mg, n=132; placebo, n=134). En la semana 24, la Hba1c promedio disminuyó -0.30% (IC 95% -0.44 a -0.16) en el grupo placebo, comparado con -0.67% (-0.81 a -0.53, p=0.0002) en el grupo de dapagliflozina 2.5 mg, -0.70% (-0.85 a -0.56, p<0.0001) en el grupo de dapagliflozina 5 mg y -0.84% (-0.98 a -0.70, p<0.0001) en el grupo de dapagliflozina 10 mg. Mayor número de pacientes en los grupos de dapagliflozina (33 a 40.6%) lograron una HbA1c <7% a la semana 24 que en grupo placebo (26%), con una diferencia significativa en los grupos de 5mg y 10 mg. Se observaron reducciones en la concentración de glucosa a la semana 1 en los grupos de dapagliflozina 5 y 10 mg comparado con placebo. A la semana 24 el cambio promedio en la glucosa de ayuno fue significativo en todos los grupos de dapagliflozina (-0.99 a -1.3 mmol/l) comparado con placebo (-0.33 mmol/l). A la semana 24 se observaron reducciones significativas en el peso en todos los grupos de dapagliflozina (-2.2 a -3 kg) comparado con placebo (-0.9 kg). Comparado con placebo 18.1% (IC 95%, 9.9 a 26.3), 19.5% (11.2 a 27.9) y 22.1% (13.5 a 30.6) más pacientes asignados a dapagliflozina 2.5 mg, 5 mg y 10 mg respectivamente, tuvieron reducciones de peso ≥5%. El perímetro abdominal se redujo un promedio de 1.7 cm, 2.7 cm y 2.5 cm en los grupos de dapagliflozina de 2.5 mg, 5 mg y 10 mg comparado con 1.3 en el grupo placebo. La excreción de glucosa urinaria se incrementó en todos los grupos de dapagliflozina. Los síntomas de hipoglucemia fueron leves y ocurrieron en proporciones similares de pacientes en los grupos de dapagliflozina (2-4%) y grupos placebo (3%). Los signos y síntomas y otros reportes sugestivos de infecciones urinarias fueron similares en todos los grupos, mientras que los de infecciones genitales fueron más frecuentes en los grupos de dapagliflozina (2.5 mg, 11 pacientes (8%); 5 mg, 18 (13%); 10 mg, 12 (9%)) que en el grupo placebo (7 (5%)). 17 pacientes tuvieron efectos adversos serios (cuatro en cada grupo de dapagliflozina y 5 en el grupo placebo). No hubo cambios de importancia clínica en los electrolitos séricos en ninguno de los grupos, ni alteraciones en las mediciones de función renal, aunque se observaron pequeños incrementos dosis dependiente en el nitrógeno ureico en sangre y el hematocrito en los grupos de dapagliflozina. Se observaron reducciones dosis dependiente en el ácido úrico en los grupos de dapagliflozina (-30.9 mmol/l a -47 mmol/l vs 4.2 mmol/l para placebo). En los grupos de dapagliflozina se observaron incrementos en el C-HDL (1.8 a 4.4% vs 0.4%) y disminución en triglicéridos (-2.4% a -6.2% vs 2.1%) comparado con placebo. Los pacientes en el grupo de dapagliflozina tuvieron una disminución en la presión sistólica y diastólica sin aumento en la hipotensión ortostática.

Conclusiones: Agregar dapagliflozina a metformin proporciona una nueva opción terapéutica para el tratamiento de los pacientes con DM 2 que tienen un control glucémico inadecuado con metformin como monoterapia.

Comentario editorial

Dr Israel Lerman

Adscrito Departamento de Endocrinología y Metabolismo

Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán 

Ex-presidente SMNE

La diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva, conforme transcurren los años se requerirá de mayor apoyo farmacológico (incremento en la dosis y número de fármacos incluyendo insulina) para lograr los objetivos de control. Dapagliflozin es un nuevo fármaco hipoglucemiante con un diferente y atractivo mecanismo de acción. Es un inhibidor selectivo del co transportador de sodio-glucosa por lo que reduce la reabsorción de de glucosa a nivel del túbulo renal proximal. Descrito de otra forma, es un agente glucosúrico que actúa en forma independiente a la función de la célula beta o del estado de resistencia a la insulina. En estudios previos en grupos reducidos de pacientes, su efecto como monoterapia, asociado a metformina o en combinación con insulina y agentes hipoglucemiantes orales, demostró reducciones discretas en la hemoglobina glucosilada entre un 0.5 y 0.8%.

En el presente estudio publicado este año en Lancet, Bailey y colaboradores evalúan la eficacia y seguridad de este fármaco en pacientes con DM2 que no logran los objetivos terapéuticos de control con metformina. Es un estudio que incluye un grupo grande de pacientes, con un seguimiento de 24 semanas (el reporte actual) y que se ha extendido con estos mismos pacientes a dos años. Se trata de un estudio fase 3, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en el cuál se incluyeron 546 adultos con DM2 que recibían metformina (1500 mgrs o más al día) sin alcanzar los objetivos terapéuticos (A1c<7.0%). En forma aleatoria se asignaron a 4 grupos; dapagliflozin en dosis de 2.5mgrs, 5 y 10 mgrs una vez al día y un grupo placebo. Todos continuaron con metformina a la misma dosis. Los grupos fueron de cerca de 134 individuos de los cuales 88% (alrededor de 120 pacientes por grupo) completaron el estudio. Los pacientes tenían una edad media de 54 + 9 años, IMC de 31.0± 5.0 kg/m², duración promedio de la DM de 6 ± 5 años y una HbA1c promedio de 8.0 ± 0.9% (como criterio, solo se incluyeron pacientes con cifras de A1c entre 7 y 10%). A las 24 semanas de tratamiento las cifras de A1c disminuyeron 0.3%, 0.67%, 0.70% y 0.84% en el grupo placebo y en los grupos con 2.5, 5 y 10 mgrs de dapagliflozin respectivamente, con diferencias significativas en los 3 grupos de tratamiento farmacológico con respecto al placebo. En los pacientes con cifras de A1c >9.0 (entre 17 y 34 pacientes por grupo) se observaron reducciones en la A1c del 0.5, 1.2, 1.3 y 1.3% en cada uno de los grupos respectivamente. No se observaron diferencias en episodios de hipoglucemias ( leves y muy poco frecuentes), así como tampoco efectos secundarios atribuidos al dapagliflozin, excepto por el reporte de síntomas o signos sugestivas de infecciones genital en uno de cada 10 pacientes, versus solo 5% en el grupo placebo ( tanto en hombres y mujeres) y que se resolvieron sin mayor problema. En ningún caso este o algún otro efecto secundario derivo en la suspensión del tratamiento. A la semana 24, el grupo en tratamiento con dapagliflozin mostro reducciones significativas en comparación al grupo placebo en el peso (-2.2 a 3.0 kgrs versus -0.9 Kgrs en el grupo placebo) y en las cifras de tensión arterial sistólica (-2.1 a -5.1.0 mmHg versus -0.2 mmHg en el grupo placebo) y en la tensión arterial diastólica (-1.8 a -2.5 mmHg versus -0.1 mmHg en el grupo placebo). Efectos que probablemente se explican por el incremento en la glucosuria con pérdida de energía y la mayor diuresis osmótica. El uso de dapagliflozin no se asocio con alteraciones en la función renal, cambios en electrolitos séricos o beneficios significativos en el metabolismo de los lípidos (aunque se observó una tendencia a incrementar el C-HDL y reducir las cifras de triglicéridos). Los autores concluyen; dapagliflozin puede mejorar el control glucémico en pacientes que no logran los objetivos terapéuticos con metformina.

El fármaco actúa en forma independiente a la insulina, promueve pérdida de peso, es seguro y bien tolerado y no se asocia a mayor riesgo de hipoglucemia por lo que pude ser una nueva opción terapéutica en el DM2. En los últimos 15 años hemos visto incrementarse en forma muy significativa las alternativas terapéuticas para nuestros pacientes con DM2. Contamos en la actualidad con fármacos con diferentes mecanismos de acción y ahora estamos por darle la bienvenida a uno más. Dapagliflozin es un fármaco glucosúrico que actúa a nivel del túbulo renal, aparentemente sin efectos secundarios excepto si acaso, una mayor tendencia a infecciones genitales asociadas a la glucosuria como puede ocurrir en cualquier paciente con DM2 con descontrol glucémico. Al igual que los inhibidores de DPP4 o agonistas de GLP-1 no se asocia a mayor riesgo de hipoglucemias ni incremento en el peso como las sulfonilureas, aunque su efecto hipoglucemiante es modesto (mayor al de la acarbosa y más cercano al de los inhibidores de DPP4). Favorecen además una pérdida de peso entre 2 y 3 Kgrs, lo cuál seguramente contribuyó aunado al incremento en la glucosuria, al mejor control glucémico y al discreto descenso en las cifras de tensión arterial. Se requieren estudios de seguimiento a más largo plazo y en un mayor número de pacientes para confirmar su seguridad y eficacia a largo plazo y otros estudios adicionales, incluso comparativos con otros fármacos para poder precisar el tipo de paciente en el que tendrá mayor utilidad.
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