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Tirotropina y anticuerpos antitiroideos como predictores de hipotiroidismo: Un estudio longitudinal de 13 años de una corte basada en comunidad utilizando técnicas actuales de inmunoensayo.
Por:
10/Abr/2010
 

Tirotropina y anticuerpos antitiroideos como predictores de hipotiroidismo: Un estudio longitudinal de 13 años de una corte basada en comunidad utilizando técnicas actuales de inmunoensayo.
John P. Walsh, et al. J Clin Endocrinol Metab2010;95(3):1095-1104.

Contexto: Se requieren de estudios longitudinales sobre factores de riesgo para hipotiroidismo que proporcionen información sobre el debate en relación al rango de referencia de TSH. Existen pocos datos longitudinales sobre el valor predictivo de los anticuerpos tiroideos determinados por inmunoensayos automatizados (a diferencia de los métodos semicuantitativos).

Método : Se midieron la TSH, T4 libre, anticuerpos antiperoxidasa (TPOAbs) y anticuerpos antitiroglobulina (TgAbs) utilizando el analizador por quimioluminiscencia Immunolite en el suero de 1184 participantes de las encuestas de salud de 1981 y 1994 de Busselton (Busselton Health Surveys), una población rural en Australia, de predominio caucásica y con adecuado aporte de yodo. Las medidas de desenlace durante el seguimiento fueron hipotiroidismo, definido como TSH >4.0 mU/l o en tratamiento con tiroxina; e hipotiroidismo franco, definido como TSH >10.0 mU/l o en tratamiento con tiroxina. Se excluyeron a aquellos con TSH elevada y T4L baja, tratamiento con tiroxina o antitiroideos, hipertiroidismo, pruebas de función tiroidea discordantes y uso de amiodarona o litio. Se utilizaron modelos de regresión logística para evaluar las variables basales de edad, género, TSH, paridad, IMC, tabaquismo, TPOAbs y TgAbs como predictores potenciales de hipotiroidismo. Se utilizó el análisis de características operativas del receptor  (ROC) para determinar los puntos de corte óptimos de TSH basal, TPOAbs y TgAbs como predictores de hipotiroidismo. Se estimó la prevalencia de hipotiroidismo para las categorías de TSH y de anticuerpos antitiroideos basales y se calcularon las razones de riesgo ajustadas a la edad mediante modelos de regresión logística.

Resultados: Se incluyeron 1184 pacientes, 52% de género femenino, 11% con TPOAbs positivos y 6.4% con TgABs positivos, con una mediana de TSH de 1.43 (0.98 a 2.02) y 93.7% con TSH entre 0.1 a 4 mU/l basalmente. A los 13 años de seguimiento, hubo un cambio en el estado de TPOAbs en 6.5% de los pacientes con 5.2% cambiando de negativos a positivos y 1.3% de positivos a negativos . 110 sujetos (84 mujeres) tuvieron hipotiroidismo (9.3%), de los cuales 42 (38 mujeres) tuvieron hipotiroidismo franco (3 . 5%). La prevalencia de TPOAbs positivos incremento de 11% a 15% (P<0.001). En el análisis univariado la edad, género, TSH, concentración de TPOAbs y TgAbs y estado de TPOAbs y TgAbs basales se asociaron significativamente con hipotiroidismo durante el seguimiento. En el análisis multivariado el género femenino y la TSH basal fueron los predictores más importantes para hipotiroidismo, mientras que el valor predictivo de los anticuerpos antitiroideos se atenuó y solo los TgAbs (como variable continua) permanecieron significativos. Mediante análisis de curvas de ROC, los puntos de corte óptimos para predecir hipotiroidismo fueron TSH basal > 2.5 mU/l (sensibilidad (S) 73%, especificidad (E) 91%, valor predictivo positivo (VPP) 47%, valor predictivo negativo (VPN) 97%), TPOAbs >29 kIU/L (S 52%, E 92%) y TgAbs >22 kIU/l (S 49%, E 84%), comparados con los límites superiores de los rangos de referencia de 4.0 mU/l (S 45%, E 99%, VPP 84%, VPN 95%), 35 kIU/l (S 53%, E 93%) y 55 kIU/l (S 25%, E 84%), respectivamente. El riesgo de hipotiroidismo incrementó con concentraciones más elevadas de TPOAbs  y TgAbs sin embargo se atenuó al ajustarse para edad, género y TSH para los TPOAbs y desapareció para TgAbs.  En mujeres con anticuerpos  antitiroideos positivos (TPOAbs o TgAbs), la prevalencia de hipotiroidismo durante el seguimiento (con intervalos de confianza del 95%) fue de 12 % (3-21%) cuando la TSH basal fue ≤2.5, de 55.2% (37.1-73.3%) para TSH entre 2.5 y 4 mU/l y de 85.7% (74.1 -97.3%) para TSH >4 mU/l.

Conclusiones: El uso de los valores de corte de TSH de 2.5 y 4 mU/l, combinado con anticuerpos antitiroideos proporciona un estimado clínico útil del riesgo de hipotiroidismo a largo plazo.

 

COMENTARIO

Dr. Alejandro Sosa Caballero

Clínica de Tiroides. Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional “La Raza”, IMSS, México DF

Secretario Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología, A.C.  Mesa Directiva 2010

 

El presente es un estudio longitudinal con un promedio de 13 años para evaluar 1184 participantes con técnicas recientes de determinación de la hormona estimulante de la tiroides (tercera generación)  y  de anticuerpos antiperoxidasa (AcTPO) y anti tiroglobulina (AcTg);así como los niveles asociados con el riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo (TSH ≥ 4 mUI/L o en tratamiento con levotiroxina); hipotiroidismo manifiesto (TSH ≥ 10 mUI/L o en tratamiento con Levotiroxina) [Definiciones para el presente estudio]   y e stablecer el límite superior normal de TSH. (1)

El estimado de la  población adulta con hipotiroidismo es del 1 al 10%  en zonas con suficiencia en el consumo de iodo; en los cuales la principal causa es la provocada por autoinmunidad. (2-3) En el presente estudio el riesgo de hipotiroidismo se presentó al termino del mismo sí se tenía TSH entre 2.5 a 4 mUI/L en 4% y 1% para el caso del manifiesto.

El nivel sérico de TSH,  es el principal factor para evaluar la función tiroidea en la mayoría de los pacientes; por lo que el caso del hipotiroidismo el establecer el límite superior es muy importante.

El estudio NHANES III (n=13,344) utilizando estudios de tercera generación similar al presente estudio; estableció como límite inferior de TSH 0.45 y superior 4.12 mUI/L. (2) Por lo que considerar el diagnóstico de hipotiroidismo al superar este límite puede ser aceptando en muchos pacientes; pero siempre se debe considerar que este nivel puede ser reversible a cifras normales espontáneamente en casi la mitad de los casos y en mayor frecuencia cuando se tienen cifras más cercanas al límite superior; con cifras _> 10 mUI/L el 13% pueden retornar a niveles normales. Hay que considerar también variantes de la TSH en su glucosilación lo que genera niveles altos de la misma la cual puede estar asociada a pacientes con hipotiroidismo central; la elevación de la TSH en fase de recuperación del eutiroideo enfermo; la presencia de anticuerpos heterofílicos. (4)

Mismas condiciones que fueron valoradas por los investigadores del estudio para excluir a este tipo de pacientes.

Otras causas de hipotiroidismo de causa no autoinmune son como consecuencia de tratamientos por otras enfermedades tiroideas (radioyodo, cirugía, antitiroideos), a fármacos para patologías no tiroideas (amiodarona, interferón, litio), el presente estudio excluyo aquellos con sospecha de hipertiroidismo o en tratamiento para el mismo y fármacos que pudieran alterar el nivel de TSH. (4)

Hay otros estudios que han demostrado cifras menores como límite superior normal de TSH, entre 2.5 a 3 mUI/L. (2,4-7) El promedio de riesgo de acuerdo a los análisis para el presente estudio fue de 2.4 mUI/L para el desarrollo de hipotiroidismo y de 2.6 mUI/L para el hipotiroidismo manifiesto; promedio general de 2.5 mUI/L. Este límite tiene una sensibilidad alrededor del 70% para el hipotiroidismo, y especificidad del 91 y 88% respectivamente para el hipotiroidismo e hipotiroidismo manifiesto; con un alto valor predictivo negativo alto. En tanto que las cifras mayores de 4 mUI/L  tienen también tanto una alta especificidad, así como  del valorar predictivo negativo.

Diversos estudios han identificado que sobre cifras de 2 mUI/L de TSH la presencia de AcTPO es mayor de 30% y hasta el 90% con cifras mayores a 10 mUI/L; en tanto que cifras por debajo de 2 mUI/L la presencia de AcTPO es de 5 a 10%; por lo que estos anticuerpos pueden estar presentes en población sana y no necesariamente ser causantes de enfermedad pero del lado contrario se encuentran los pacientes con hipotiroidismo asociado  a Tiroiditis crónica (Hashimoto) en los cuales los anticuerpos están presentes del 85 al 100% de los casos. (8-10)

La prevalencia de AcTPO se incrementaron de 11.1 a 15.1% durante el seguimiento; y una variación del 6.5% (5.2% pasaron de negativo a positivo y 1.3% de negativo a positivo). Se identifica un límite de corte para la presencia de AcTPO de 35kIU/L lo cual incrementa la sensibilidad al 67%. El riesgo de presentar hipotiroidismo se incrementa linealmente a las cifras de los AcTPO al igual que del hipotiroidismo manifiesto hasta un riesgo justado  de 7.5 veces con cifras > 350 kIU/L; misma tendencia que muestran los  niveles de AcTg hasta un riesgo ajustado de 1.9 veces con AcTg > 55 kIU/L; por lo que observamos lo comentado en otros estudios que confieren mayor riesgo a la presencia de AcTPO; sin embargo el estudio aporte cortes de los valores de los anticuerpos antitiroideos y el riesgo relativo  para el desarrollo de hipotiroidismo o hipotiroidismo manifiesto.

La elevación solo de TSH predice una evolución a hipotiroidismo franco en 3% al año pero sí se asocia a la presencia de AcTPO es de 4.3% (Estudio Whicham). (11) Por lo que esta asociación queda confirmada en presente estudio, ya que la asociación de ambos factores confiere mayor riesgo.

El estudio confirma lo que otros estudios han presentado como factores de riesgo para el desarrollo de hipotiroidismo, en diversos análisis a los anticuerpos antitiroideos, género femenino y el nivel basal de TSH, de los cuales estos dos últimos son los más consistentes.

Por lo que el valor elevado  de TSH es importante como factor pronóstico; pero aún más entre más alto es, ya que a 10 años ningún paciente con TSH entre 4 a 6 mUI/L evolucionó a hipotiroidismo franco; con TSH entre 6 a 12 mUI/L el 42.8% y con más de 12 mUI/L el 76.9%. Similar tendencia observada en este estudio.

El uso y la interpretación aislada de TSH con fines pronóstico y/o de tratamiento a menudo resulta controversial; por lo que su utilidad mayor con estos fines recae en su asociación con los niveles de anticuerpos anti tiroideos.

Por lo que el estudio apoya el límite superior normal alrededor de 2.5 mUI/L; sin embargo  también sostiene la idea de que el estar en un valor entre 2.5 a 4 mUI/L si bien confiere un riesgo para la evolución al hipotiroidismo esto es mínimo en un lapso de 13 años; por lo que en estos casos se debe mantener solo vigilancia y  en caso  de tener un valor mayor de 4 mUI/L de TSH  habrá que considerar los niveles de anticuerpos para determinar el riesgo de cada paciente; ante la sospecha de enfermedad tiroidea autoinmune.

El presente estudio básicamente confirma los factores de  riesgo ya establecido previamente para el desarrollo de hipotiroidismo aún con nuevos métodos de análisis diagnóstico; lo cual era en cuanto TSH esperable ya que los análisis de tercera generación básicamente detectan niveles más bajos de la misma y en relación a los anticuerpos nos aporta niveles de riesgo de acuerdo a su cuantificación.

BIBILIOGRAFIA

1.      John P Walsh, Alexandra P Bremmer, Peter Feddema, Peter J Leedman, Suzanne J Brown and Peter O´Leary. Thyrotropin and thyroid antibodies as predictors of hypothyroidism: a 13-year, longitudinal study of a community-based cohort using current immunoassay techniques. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:1095-1104.

2.      Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE. Serum TSH, T (4), and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:489–499.

3.      Biondi B, Palmieri EA, Klain M, Schlumberger M, Filetti S, Lombardi G. Subclinical hyperthyroidism: clinical features and treatment options. Eur J Endocrinol 2005; 152:1–9.

4.      Baloch Z, Carayon P, Conte-Devolx B, Demers LM, Feldt-Rasmussen U, Henry JF, LiVosli VA, Niccoli-Sire P, John R, Ruf J, Smyth PP, Spencer CA, Stockigt JR. Guidelines Committee, National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease. Thyroid 2003; 13:3–126.

5.      Wartofsky L, Dickey RA. The evidence for a narrower thyrotropin reference range is compelling. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5483–5488.

6.      Surks MI, Goswami G, Daniels GH. The thyrotropin reference range should remain unchanged. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:5489–5496.

7.      Brabant G, Beck-Pecoz P, Jarzab B, Laurberg P, Orgiazzi J, Szabolcs I, Weetman AP, Wiersinga WM. Is there a need to redefine the upper normal limit of TSH? European Journal of Endocrinology 2006; 154:633-637.

8.      Bjoro T, Holmen J, Kruger O, Midthjell K, Hunstad K, Schreiner T, Sandnes L, Brochmann H. Prevalence of thyroid disease, thyroid dysfunction and thyroid peroxidase antibodies in a large, unselected population. The Health Study of Nord-Trondelang (HUNT). Eur J Endocrinol 2000; 143:639-647.

9.      Cooper DS. Subclinical hypothyroidism. N Engl J Med 2001; 345:260-265.

10.  Sinclair D. Clinical and laboratory aspects of thyroid autoantibodies. Ann Clin Biochem 2006; 43:173-183.

11.  Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, Appleton D, Bates D, Clark F, Grimley Evans J, Hasan DM, Rodgers H, Tunbridge F, Young ET. The incidence of thyroid disease in the community: a twenty-year follow-up of the Wickham Survey. Clin Endocrinol 1995; 43:55-68.


 


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